一、製程确效规定之历史背景

　　1970~1976年间国际上曾爆发过严重的败血症，经发现是由在欧美等地製造的静脉注射药剂所引起，在同一期间美国FDA成立小组对美国境内之主要大型输液(Large Volume Parenterals, LVPS)工厂作一系列的查核，并发现有严重违反优良製造规範(Good Manufacturing Practices (GMP)) 之事件。此等发现导致药品全面回收及药厂停工，直到药厂完全解决对GMP之偏差行为。

　　由LVPS污染所引发之重大公共卫生事件造成灾害，所得到的教训是『无菌度』Level of aseptic 这种跟品质有极重要关联的特性，不能够单靠成品检验来确定。于是FDA乃于1978年公告一套全新现行优良製造规範谓之Current GMP (cGMP)，重新规定製造程序需要予以确效。此外，世界卫生组织(WHO)于1997年亦发行一套针对疫苗製造药厂的GMP，其内容对确效作业之準备与效能亦有完整的规定。

二、製程确效观念之概述

　　生技医药产业为一具有高成本及高风险特性的产业，由研发、生产技术、製程设备、洁净厂房到各项支援系统之建置，皆须符合cGMP 法规，用以确保工厂生产的产品品质。法规中对厂房生产设备、人员训練、製造程序、标籤、製造纪錄、品质保证（QA）、品管分析（QC）等皆有要求，因此为了确保各项生技产品的品质及安全性，应确实藉由「确效作业」之落实执行來达成

　　一项药品的生产製造，有许多细节都是需要有专门人员来确认其正确性和有效性的。在药物的生产线中，上至原物料的品质控管与放行、用以生产的设备及化验仪器的验证，下至药品製程、化验的流程确认等，为确保成品的品质，这些层层关卡都是需要经过确效的。确效最主要的核心目标，就是维持药厂每一批药的品质都一致。往下展开可以细分成：支援系统(水系统/空调系统)、原料、生产设备/化验仪器、分析方法、製程，最后还有清洁方法。每个环节的确认都再次确保了药物的品质稳定。

　　确效作业（Validation），係指建立书面相关证明文件，提供一个高度的保证，以证实原材料、製程、设备、系统及程序等，均能持续且稳定达成原品质及安全需求，且其性能亦符合预先所定的规範，确效可在系统的生命週期中的不同时间点来执行，其执行方式包括先期性确效、回溯性确效、再确效、併行性确效共四种方式。

　　确效是品质系统的核心，除了製程确效外，各项系统如厂房空调、製药用水等也都需要确效。至于各项製造设备如混合机、造粒机等，或各式分析仪器如溶离机、层析仪等，则要由供应商与使用者双方共同验证设备运作一如预期。不论是製程或是硬体设施，都要定期检查是否如确效时一样地运作，一旦有任何方法变更或设备更新、搬迁，都需要重新确效，这些都是为了维护药品品质的一致性。

　　确效是除是品质核心外，亦属于品质确保的一种工具，于上市前用来保证製造出来的产品符合既订的规格及品质表现。当然，製造方法对产品的品质有重要的影响，但是还有其他因子对于成品之品质有重大的关係，例如空调系统及供水系统等支援性设施，故只单靠製程方面之确效，不能对产品提供全面的品质保证，而整体性的确效，应该包括製造产品时之各种相关要素。

　　以常见的药品製造为例，药品製程属于一系列之单元操作，其过程之设计，目的在于将起始物资转变为所期望的末端产品。而构成製程之要素有起始物资、设备、製程环境(支援及维护系统)、操作人员、操作方法与控制及检验等，这种包含所有项目之确效作业称为『整体性的製程确效』。通常製程确效的操作条件範围会比实际量产製造时来得广，以确保品质範围，并因应可能的弹性条件所需。

三、空气系统之确效

　　在药品製程中必须评估各系统间之相互作用，及对可能改变产品品质的影响程度。例如在要求严格的无菌充填环境，不适当的空气系统将对产品的品质产生极为严重的危害，在现行的製造标準中，会损害产品品质之活体（微生物）或非活体的污染源，经由空气传递或散布是不被接受的。所以将落实品质管控于整个製造过程的观念应用在空调系统的设计、施工及操作上，及具有对製程、人流、物流以及品质的通盘知识是绝对必要的。

　　以药厂空调(HVAC)系统为例，空调(HVAC)系统是製药品质保证的基础，透过妥善的设计，管控製造环境温度、湿度、通风，使产品的品质在製造、储存期间不受影响，亦不干扰仪器、设备精準运作。良好的空调系统设计可以同步保护产品品质、工作人员及周遭环境免于遭受汙染，更是工厂运作中交叉汙染防止的最佳利器。不同之作业及有关之场所需要之空气品质及温溼度不一，为确保空气调节狀况能符合需求，应在设计该系统时即仔细考量温溼度控制、风速及风量、压差、换气數、濾器过濾效率、空气流动型态等，并以确效试验及相关文件來表现系统之适当性。其相关标準如下：

　　空调通风(HVAC)系统目前之技术发展已变为非常複杂及精进，其功效範围不仅维持人员之舒适，更延伸至涵盖环境品质的创造、控制与维护，不良的空气系统性能影响产品的品质至鉅，且危害人员安全。因此，近年来为增进药物製造所需之环境控制系统性能，主管机关乃大力推行优良产品製造规範，要求製程环境对污染物应有一适当的控管程序，这些控管程序应确实被反映在设施系统之设计、施工以及生产操作上，特别在空气热力性质之处理、过滤、空气分布系统、环境性能监视与控制方面。

　　目前世界各国药厂在空调通风(HVAC)系统等级及标準规格上各有订定法规，但仍普遍採用国际标準组织 ISO14644-1(1999)标準、美国聯邦标準 FS 209E(1992)为多，为了防止厂区内部的污染源产生交叉感染，所以须证实 HVAC 系统所产生之风量能够维持在标準的压力差内，为达到量测到準确之压差，在进行压力测试之前必须先完成气流测试，目前 NEBB 之标準压差为 10Pa(0.04 in.w.g) 25Pa(0.10 in.w.g)範围内。压力测试时，须先将所有门窗及出入口关闭，再利用压差计量测各連接。无尘室清净度等级之测试，主要是决定微尘粒子數在三个不同工作时期(即 as-built、at-rest、operational)之实际微粒子數，因无尘室之清净度仍为无尘室之主最重要之测试，并且在不同工作狀态下皆须可符合当时所设计的标準範围内。

　　另外关于空调通风(HVAC)系统，空调系统关係到各功能区的温度、溼度、压力和空气洁净度。在生物药品工厂中扮演防护产品污染的重要角色。在製程的后段，因产品纯度高，製程区的洁净度要求相对提升，製程区也会设计维持住较高的正压(至少0.05inch w.g 压差)，以免製程区外的物质流入。若欲达生物防护的目的，则维持负压，使製程厂裡面的物质不致流出。调整气密室(Air Lock)的压力，可控制空气流动方向，达到兼顾防止外界污染物流入及生物防护的双重目的。隔離的区域需有各自专用的空调箱，避免产品藉由空气的流通交互污染。一般发酵回收区、纯化区、充填分装区会有各自独立的空调系统。

　　药品工厂、食品工厂、医院的手术室中，一般都希望能处于近无菌的狀态下。一般的细菌除了在高性能的过濾器除取下，濾过性病菌比起细菌它是微小不易去除。但是大部分的细菌或濾过性病菌等，会附着在空气中的浮游微粒子，因此只要除去微粒子，也可以除掉大部分的细菌類。由空气中除去细菌，以前是使用紫外线或Lithium (LiCl)等的药品來殺菌近的生物研究，为使实验用动物不受病原菌的感染，飼养的过程是很重要的问题，但现在所有高性能的过濾器皆可净化空气，製造出近于无菌的狀态，尤其是飼养室、手术室甚或生物工学的研究室(遗传子组的更改等)，更是要求处于近无菌的狀态；这种房间称为 Clean Room(Biological Clean Room；BCR)。洁净室的空气清净度，取决于室内空气置换速度。洁净等级越高，空气置换率愈快。一般微生物发酵及回收区的清净等级为 10 万级，动物细胞培养区为 10 万级(生物反应器培养)或 1 万级(滚瓶培养)，种菌或种细胞培养室为 1 万级；纯化区为 1 万级；充填分装区的準备室是10 万级充填冻乾室是 1 万级；GMP 洗涤区是 10 万级；品管分析区的无菌测试室是 1 万级。

　　洁净室的环境监控是工厂完工开始运转后的重要工作。监控的範围包含各区、室的温度、溼度、压力，另外需作落尘量测定及包括人员、设备、建材表面的活菌數测定。除了一般实验室外，製药工厂亦会有生物安全实验室，欧美先进国家在生物安全等级分類上各有相关规範，虽然若干定义上稍有不同，但对于危害等级分類的範畴却十分接近，一般說來，针对各病原体对人体、环境的危害程度製药厂分为以下大類：

1. Biosafety Level 1：良质生物製剂及合宜之作业环境，不会引致健康作业员、动物产生疾病或者环境危险。

2. Biosafety Level 2：良质生物製剂及合宜之作业环境，但可能会引致健康作业员、动物产生疾病或者环境危险之中度风险。

3. Biosafety Level 3：应用于诊所，诊断、教学、研究或者其中生产的设备，工作时暴露于毒性生物製剂路线旁边，可能产生严重危险、毁灭性的致死疾病。

4. Biosafety Level 4：须于危险、毒性的生物製剂环境工作，可能会引致经空气传送的实验室感染和生活威胁的疾病。

四、结语

　　为确保药品之製程能恆定的提供符合既定规格及品质之产品，确效作业不应只限于製造方法(包括设备及程序)而已，应扩及与製程有关之要素。在环境控制系统中无菌室的环境监控，其监测项目、执行的频率与採行方法应有周全的规划，尤其是无菌室的『清洁与消毒』及『管理』工作，虽然极为费时与花钱，但这种基本的、例行性的清洁维护工作却是影响产品品质最关键的因素，也是最容易为人所疏忽。

五、参考文献

1. Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities. Vol.3 Sterile Manufacturing Facilities & Vol.5 Commissioning and Qualification. First edition /2001.

2. Validation of air system used in parenteral drug manufacturing facilities. Francisco Devecchi

3. Guidelines on test methods for environmental monitoring for aseptic dispensing facilities. Produced by the Scottish Quality Assurance Specialist Interest Group.

4. WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements Part 2:Validation

5. The HVAC Commissioning Process, ASHRAE Guideline 1-1996, American Society of Heating, Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc.